[美]唐納德·R.基爾?！W吉·奧加斯 著　

陶亮 譯

我們史前的祖先有一大堆奇怪的迷信想法。他們相信服下某種花釀成的制劑就能在敵人面前隱身，他們相信只要吸入樹(shù)枝粉末就能讀取鄰居的想法，他們還認(rèn)為用樹(shù)根釀成的難聞的混合物能治病。

如今，我們知道想通過(guò)某種化學(xué)物讓自己隱身或掌握讀心術(shù)是非?；奶频摹Ａ硪环矫?，我們卻對(duì)能在自然界中找到治病的良方深信不疑，并將自然界所蘊(yùn)藏的豐富藥典視為理所當(dāng)然。為什么從自然界尋找讀心術(shù)的秘方是荒唐可笑的，而尋找治病的良方卻是理所當(dāng)然的？為什么在臟兮兮的沼澤地里找到的樹(shù)皮的汁液能夠緩解關(guān)節(jié)炎或促進(jìn)消化或降低血壓呢？

當(dāng)然，如果你相信這個(gè)世界之所以存在就是為人類(lèi)服務(wù)的，神明創(chuàng)造各種動(dòng)植物就是為了哺育“人類(lèi)”這個(gè)神選中的物種，那么我們暫且可以認(rèn)為柳樹(shù)的汁液之所以能緩解頭痛、洋地黃之所以能治療心臟病，全都是上帝的意志。但是如果你相信進(jìn)化論，那該如何解釋非人類(lèi)物種所產(chǎn)生的化合物居然能改善人類(lèi)的健康狀況呢？

我們并不確定是什么原因促使史前的祖先去自然界的叢林中搜獵藥物，其動(dòng)機(jī)是否就如同他們想要尋找刀槍不入的配方或目視千里的藥水，但我們知道即使是最原始的人類(lèi)也懂得如何從植物中獲取有效的藥物，就如同那位被寄生蟲(chóng)感染的奧茨。

植物可以殺死寄生蟲(chóng)甚至細(xì)菌并不難理解，畢竟很多生物都會(huì)產(chǎn)生毒素以抵御外界的感染。但為什么植物能幫助我們緩解疼痛、治好痤瘡呢？甚至能幫助我們改善心情、恢復(fù)意識(shí)呢？當(dāng)代人早就習(xí)慣了沃爾格林連鎖藥房（Walgreens）里出售的花花綠綠的藥片和糖漿，但從來(lái)沒(méi)有想過(guò)有機(jī)藥物究竟有多么神奇。如果我告訴你吃了某種植物的果子能讓你在水下呼吸，你會(huì)相信嗎？當(dāng)然這種植物并不存在，但我們對(duì)以下事實(shí)應(yīng)該抱有同樣的驚訝和質(zhì)疑態(tài)度：植物界所產(chǎn)生的化合物進(jìn)入動(dòng)物體內(nèi)后，所產(chǎn)生的有益反應(yīng)與其在植物界本身完全不同。

我們的史前祖先在不斷挖掘、利用這些大自然的藥方，盡管他們對(duì)于藥物的理解摻雜了迷信和神話。值得一提的是，有些石器時(shí)代的藥物歷經(jīng)時(shí)間的考驗(yàn)，如今依然被廣泛使用，鴉片就是其中之一。鴉片是人類(lèi)使用的最古老的藥物之一，回顧鴉片的歷史就能看出自然界天然存在的藥物有多么神奇，也能看出人類(lèi)歷來(lái)對(duì)于藥物的渴望。

如果我們把酒精歸為飲料，那么已知的最古老的藥物是每一位西方人肯定都攝入過(guò)的，即罌粟酊。鎮(zhèn)痛劑、嗎啡、可待因、羥考酮、海洛因都來(lái)源于罌粟，罌粟是一種在小亞細(xì)亞非常常見(jiàn)的顏色艷麗的野生植物。鴉片是罌粟的有效提取物，之所以一直被廣泛使用是因?yàn)樘崛∵^(guò)程很方便：碾壓罌粟還未成熟的果實(shí)，收集流出的汁液，曬干，研磨成粉末，就能得到純鴉片了。

早在公元前3400年，蘇美爾人就開(kāi)始使用鴉片，當(dāng)時(shí)鴉片被稱為“忘憂藥”。蘇美爾人將鴉片能使人愉悅的功效告訴了亞述人，亞述人又傳給了巴比倫人，巴比倫人又傳給了埃及人。關(guān)于鴉片的最早書(shū)面記載出現(xiàn)于公元前 3 世紀(jì)古希臘哲學(xué)家泰奧弗拉斯托斯（Theophrastus）的著作中，“鴉片”一詞來(lái)源于古希臘語(yǔ)“汁液”。之后，阿拉伯商人將鴉片帶到了亞洲，用于治療痢疾，痢疾是一種經(jīng)常會(huì)致死的嚴(yán)重腹瀉。除了有麻醉的效果，鴉片的止瀉功效也很強(qiáng)。

作為一種藥物，鴉片的一個(gè)主要缺點(diǎn)是它難溶于水。在4000多年的時(shí)間里，人類(lèi)一直使用水來(lái)提取鴉片，直到中世紀(jì)，醫(yī)師開(kāi)始嘗試有沒(méi)有更高效的提取方法。這些醫(yī)師是最早的“配方設(shè)計(jì)師”，也就是嘗試用新的方法來(lái)提取已知的藥物。這些配方設(shè)計(jì)師利用粗淺的化學(xué)知識(shí)和偽科學(xué)的煉金術(shù)胡亂地進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，所得到的化合物中往往含有很多無(wú)效的成分。

帕拉塞爾蘇斯（Paracelsus）是16世紀(jì)的醫(yī)師和植物學(xué)家，也是最有才華的配方設(shè)計(jì)師之一。他發(fā)明了一種新的鴉片提取方法：將鴉片溶于酒精。帕拉塞爾蘇斯太沉溺于鴉片的藥效，把其稱為“永生石”，不過(guò)后人稱其為“鴉片酊”?；诰凭镍f片提煉方法在藥學(xué)界的確獲得了永生，直到20世紀(jì)后期人們依然在使用這種提煉方法。

另一種基于酒精提取的鴉片制劑叫復(fù)方樟腦酊（paregoric），是由萊頓大學(xué)的化學(xué)系教授莫爾（Mohr）于 18 世紀(jì)首次制成的，復(fù)方樟腦酊在維多利亞時(shí)代的小說(shuō)中很常見(jiàn)，女主人公在社交場(chǎng)合遇到丟臉的事后總會(huì)服用這種藥來(lái)?yè)嵛孔约?，比如被某位英俊的年輕男爵拒絕以后。這個(gè)詞事實(shí)上來(lái)源于希臘語(yǔ)詞匯“撫慰”。

杜佛化散（Dover’s Powder）是另一種18世紀(jì)的鴉片制劑，由托馬斯·杜佛（Thomas Dover）于1732年發(fā)明。托馬斯·杜佛是一位藥理學(xué)家，但他聞名于世卻是由于他別樣的經(jīng)歷。從劍橋大學(xué)醫(yī)學(xué)系畢業(yè)后，杜佛在英國(guó)港口城市布里斯托定居，50歲時(shí)參加探險(xiǎn)巡航活動(dòng)來(lái)到南太平洋。1709年，探險(xiǎn)隊(duì)登上臨近智利的一座荒島。杜佛一行人卻發(fā)現(xiàn)這并不是一座無(wú)人的荒島，亞歷山大·塞爾柯克（Alexander Selkirk）住在島上，他是四年前一起海難的唯一幸存者。塞爾柯克被救回英國(guó)后成了名人，他的傳奇故事讓丹尼爾·笛福（Daniel Defoe）獲得靈感寫(xiě)下了《魯濱孫漂流記》一書(shū)。杜佛回到英國(guó)后研發(fā)出了杜佛化散，杜佛化散是一種包含等量鴉片和吐根的白色顆粒，止咳糖漿中就含有這種成分。作為發(fā)現(xiàn)并救回塞爾柯克的人，杜佛也名聲大噪，從而讓他能夠更順利地推銷(xiāo)杜佛化散。

鴉片本身是一種復(fù)雜的混合物，包含了多種活性化合物，比如菲（Phenan threnes，包括嗎啡和可待因等止痛成分）和芐基異喹啉（Benzyl isoqulnolines，包括用于治療血管痙攣的罌粟堿）。用水作溶劑提煉的鴉片制劑包含 10% 的嗎啡，0.5% 的可待因和0.2% 的二甲基嗎啡（The baine；二甲基嗎啡本身沒(méi)有醫(yī)學(xué)功效，但能合成其他鴉片類(lèi)制劑，比如羥考酮，Oxycodone）。1826 年，年輕的德國(guó)藥劑師弗里德里希·史透納（Friedrich Sertürner）成為第一位分離出純鴉片中活性成分的研究人員，他以古希臘神話中睡夢(mèng)之神摩耳甫斯（Morpheus）的名字為這種化學(xué)成分命名，稱其為“嗎啡”，從而開(kāi)啟了鴉片制劑的新紀(jì)元，同時(shí)也開(kāi)啟了鴉片濫用的新時(shí)代。

1827年，位于德國(guó)達(dá)姆施塔特的天使藥房（Angel Pharmacy）開(kāi)始大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)嗎啡，天使藥房的所有者是伊曼紐爾·默克（Emanuel Merck），伊曼紐爾是斐德利?！そ芸隆つ耍‵riedrich Jacob Merck）的后代，斐德利希于 1668 年開(kāi)創(chuàng)了這家德國(guó)藥房。天使藥房憑借銷(xiāo)售嗎啡的優(yōu)勢(shì)迅速擴(kuò)張，最終成了一家大型制藥公司，即現(xiàn)在的默克制藥公司。最初，默克向公眾推銷(xiāo)嗎啡時(shí)，吹噓其為鴉片的絕佳替代品。很快，嗎啡成癮的發(fā)生概率就超過(guò)了鴉片成癮率。

1897年，德國(guó)拜耳（Bayer Company in Germany）的研究員利用新的合成化學(xué)技術(shù)，研發(fā)出了嗎啡的新型變種“海洛因”，當(dāng)時(shí)研究員認(rèn)為海洛因能治療某些疾病。當(dāng)然現(xiàn)在我們知道海洛因沒(méi)有任何藥用功效，但拜耳當(dāng)時(shí)向公眾推銷(xiāo)海洛因時(shí)，吹噓它能止咳，而且“本身不會(huì)上癮，還能幫助使用者擺脫對(duì)嗎啡的依賴”。19世紀(jì)西爾斯羅巴克公司的產(chǎn)品目錄是這樣描述海洛因套裝的：一支注射器，兩根針頭，兩小瓶海洛因，一個(gè)便攜箱，僅售1.5美元。

后來(lái)，研究員發(fā)現(xiàn)人體的新陳代謝會(huì)將海洛因分解成若干種更小的化合物，包括嗎啡，也就說(shuō)明海洛因不可能幫助人們擺脫對(duì)嗎啡的依賴，只是嗎啡的替代品而已。盡管海洛因會(huì)被分解成嗎啡，但兩種化合物有著本質(zhì)的不同。與嗎啡相比，海洛因能讓人產(chǎn)生更強(qiáng)烈的精神刺激和愉悅感，也就更容易上癮。嗎啡上癮者需要繼續(xù)攝入嗎啡以防止斷癮癥狀的出現(xiàn)，而海洛因上癮者持續(xù)攝入海洛因則是為了保持極端愉悅的狀態(tài)，否則當(dāng)藥效消失，所有的不良感覺(jué)會(huì)變本加厲地席卷而來(lái)。當(dāng)公眾最終發(fā)現(xiàn)拜耳讓鴉片成癮問(wèn)題進(jìn)一步惡化時(shí)，媒體對(duì)拜耳的討伐使其遭遇了現(xiàn)代制藥行業(yè)的第一次公關(guān)危機(jī)。

鴉片究竟是如何產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果的，幾個(gè)世紀(jì)以來(lái)，這一直是一個(gè)難解的科學(xué)謎題。顯然，鴉片并不會(huì)受到人類(lèi)進(jìn)化的影響，從而產(chǎn)生止咳的效果或?qū)е氯祟?lèi)上癮。即使到20世紀(jì)70年代，飛速發(fā)展的神經(jīng)科學(xué)理論依然無(wú)法解釋為什么一種生長(zhǎng)于中亞的植物能對(duì)人類(lèi)大腦產(chǎn)生如此大的影響。直到1975年，位于蘇格蘭的亞伯丁大學(xué)和位于巴爾的摩的約翰霍普金斯大學(xué)的兩組研究人員分別解決了這一神經(jīng)化學(xué)難題。

他們發(fā)現(xiàn)鴉片作用于神經(jīng)系統(tǒng)中一種被稱為“內(nèi)啡肽”的特定受體。埃里克·西蒙（Eric Simon）是發(fā)現(xiàn)這些受體的研究員之一，他為這些受體起名為“內(nèi)啡肽”，也就是“內(nèi)生嗎啡”的縮寫(xiě)，也即“人體內(nèi)自然產(chǎn)生的嗎啡”。內(nèi)啡肽是腦垂體和下丘腦自然產(chǎn)生的荷爾蒙，能產(chǎn)生愉悅的感覺(jué)并抑制痛感。這一荷爾蒙通過(guò)與內(nèi)啡肽受體結(jié)合產(chǎn)生效果。人體有九種不同類(lèi)型的內(nèi)啡肽受體，每一種鴉片化合物都有獨(dú)特的與這些受體交互的模式。受體被激活的獨(dú)特方式?jīng)Q定了每種鴉片化合物會(huì)產(chǎn)生何種心理反應(yīng)——愉悅、止痛、鎮(zhèn)靜或便秘。當(dāng)某種鴉片制劑與某一特定的內(nèi)啡肽受體綁定時(shí)，受體會(huì)向神經(jīng)元傳輸信號(hào)，命令神經(jīng)元產(chǎn)生其他分子化合物，這些分子化合物則會(huì)觸發(fā)腦回路，從而產(chǎn)生愉悅或止痛的感覺(jué)。

即使鴉片是如何作用于人體神經(jīng)系統(tǒng)的問(wèn)題被解釋清楚后，那個(gè)古老的問(wèn)題依然沒(méi)有解決：為什么一朵花里會(huì)包含這種能夠刺激大腦的化合物？科學(xué)家如今找到了合理的解釋。自古以來(lái)，大部分植物在進(jìn)化的過(guò)程中都會(huì)產(chǎn)生不同的毒素來(lái)保護(hù)自己不被昆蟲(chóng)或動(dòng)物吃掉。昆蟲(chóng)和動(dòng)物在進(jìn)化過(guò)程中則會(huì)產(chǎn)生抵御這些毒素的物質(zhì)，比如通過(guò)肝酶來(lái)分解毒素，或發(fā)展出血腦屏障以抵御毒素進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。植物界和動(dòng)物界一直在進(jìn)行一場(chǎng)生物學(xué)上的生死決斗，植物內(nèi)產(chǎn)生的化合物就是這場(chǎng)生死決斗的結(jié)果?？茖W(xué)家推測(cè)，罌粟之所以會(huì)產(chǎn)生鴉片化合物就是將其作為神經(jīng)毒素，以防御昆蟲(chóng)。

然而，植物鴉片只能算是二流毒素，它們的確能改變昆蟲(chóng)的行為，但其他植物產(chǎn)生的毒素要有效得多，比如士的寧（Strychine）能引發(fā)肌肉痙攣，最終導(dǎo)致窒息。但鴉片毒素已經(jīng)足夠保護(hù)罌粟不被昆蟲(chóng)吃掉，讓罌粟不至于滅絕。

在罌粟產(chǎn)生鴉片這種物質(zhì)以抵御蟲(chóng)子侵害的同時(shí)，哺乳動(dòng)物也在獨(dú)立地進(jìn)化著，在神經(jīng)元中生成了阻擋痛苦的受體，這些受體恰好會(huì)對(duì)鴉片化合物產(chǎn)生反應(yīng)。因此，讓罌粟花產(chǎn)生鴉片的植物化學(xué)體系與哺乳動(dòng)物大腦中對(duì)鴉片產(chǎn)生反應(yīng)的體系完全沒(méi)有任何關(guān)系。如果從概率的角度看，植物體內(nèi)用來(lái)驅(qū)蟲(chóng)的分子化合物恰好在人類(lèi)復(fù)雜的大腦中成為痛感調(diào)節(jié)器的概率是非常低的，然而大自然的神來(lái)之手卻從巴別塔圖書(shū)館中挑出了同一種化合物用于兩項(xiàng)完全不同的任務(wù)。

喜歡尋歡作樂(lè)的新石器時(shí)代祖先無(wú)意中發(fā)現(xiàn)罌粟花汁液的功效后，開(kāi)始篩選最能產(chǎn)生愉悅效果的種子。經(jīng)過(guò)幾千年的篩選，如今的鴉片制劑比起祖先在中亞草原上發(fā)現(xiàn)的原始物種，效果要好得多。研究表明，經(jīng)過(guò)幾代選擇性育種后，植物中有效物質(zhì)的強(qiáng)度已大大增強(qiáng)。大麻就是很好的例子，以大麻植物中的有效成分四氫大麻酚的含量來(lái)測(cè)算，如今大麻中有效成分的強(qiáng)度是1969年在伍德斯托克音樂(lè)節(jié)上吸食的大麻的七倍。

鴉片會(huì)對(duì)人類(lèi)大腦產(chǎn)生作用是個(gè)小概率事件，事實(shí)上，絕大部分植物中蘊(yùn)含的化合物不會(huì)對(duì)人類(lèi)產(chǎn)生任何有益的影響，相反，如果你隨便挑一些樹(shù)葉、樹(shù)根或果子吃下去，絕大部分情況都會(huì)生病。在已知的30萬(wàn)種植物中，只有5%是可以食用的。世界上75%的食物來(lái)源于12種植物和5種動(dòng)物。然而，史前祖先卻有幸在茫茫植物世界中找到了罌粟。鴉片制劑是史上銷(xiāo)量最好的藥物，2011年，有1.3億份處方開(kāi)出了維柯丁（Vicodin），維柯丁是由可待因提煉而來(lái)的通用鴉片制劑 , 該藥是當(dāng)年所有藥物中銷(xiāo)量最高的。

盡管鴉片制劑在商業(yè)上已獲得巨大的成功，獵藥師依然在探索是否能對(duì)自然界的鴉片進(jìn)行人工干預(yù)，以獲取更大的收益。理想的止痛劑應(yīng)具有如下特點(diǎn)：（1）不具有成癮性。（2）沒(méi)有鎮(zhèn)靜的作用。（3）能夠緩解劇烈的疼痛。盡管鴉片制劑是止痛效果最好的藥物，但無(wú)論在生理上還是心理上，都容易讓人上癮，還會(huì)產(chǎn)生昏睡、便秘等副作用，并且不需要攝入太多的劑量就會(huì)使人呼吸停止，從而導(dǎo)致死亡。相比而言，諸如阿司匹林和布洛芬等非甾體抗炎止痛藥不會(huì)使人上癮，也沒(méi)有鎮(zhèn)靜作用，幾乎沒(méi)有致死的風(fēng)險(xiǎn)，但是無(wú)法緩解劇烈的疼痛。

當(dāng)我在惠氏（Wyeth）工作時(shí)，就有一個(gè)研發(fā)團(tuán)隊(duì)專(zhuān)門(mén)研究止痛藥，事實(shí)上所有的大型制藥公司對(duì)止痛藥都很感興趣。止痛藥研發(fā)項(xiàng)目致力于研究如何阻斷神經(jīng)元中某種參與傳遞痛感刺激的離子通道。惠氏的這個(gè)研究團(tuán)隊(duì)最有意思的一項(xiàng)工作是研究那些不幸患上先天性無(wú)痛癥的病人，先天性無(wú)痛癥的發(fā)病率非常低，病人是由于基因變異導(dǎo)致電壓門(mén)控型離子通道Nav1.7缺失，從而無(wú)法感覺(jué)到痛。沒(méi)有痛感聽(tīng)上去很棒，但事實(shí)上患者在日常生活中很容易受傷，比如把手伸進(jìn)了沸水里，或是把磚塊砸到腳上。在發(fā)展中國(guó)家，無(wú)痛癥患者通常壽命不長(zhǎng)，而在發(fā)達(dá)國(guó)家，如果家人有足夠的資源對(duì)患者進(jìn)行24小時(shí)監(jiān)控，確保其不受傷，他們是可以活到成年的。

在惠氏，我們意識(shí)到如果能夠模仿Nav1.7離子通道變異的效果，就能研發(fā)出一種藥物，可以抑制任何程度的痛苦。當(dāng)然真正實(shí)施起來(lái)要困難得多，惠氏投入了幾千個(gè)工時(shí)和數(shù)百萬(wàn)美元。幾十年后，Nav1.7離子通道項(xiàng)目依然沒(méi)有研發(fā)出任何得到美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的藥物，不致癮、非鎮(zhèn)靜類(lèi)強(qiáng)效止痛藥依然只是一個(gè)夢(mèng)。在我寫(xiě)下這段文字時(shí)，最有效的止痛藥依然是古已有之的鴉片制劑。

罌粟花中蘊(yùn)含高效止痛成分只是機(jī)緣巧合而已，但即使是最有科學(xué)頭腦的人依然會(huì)覺(jué)得這是冥冥之中注定的，否則人類(lèi)最有效的止痛藥怎么會(huì)藏在一朵花的花瓣下？

（本文摘自《獵藥師：發(fā)現(xiàn)新藥的人》，中信出版社2019年6月版）